Nació cerca de Königsberg, famosa por ser la ciudad natal de Immanuel Kant. Estudió en las universidades de Königsberg y Berlín. Posteriormente  fue profesor de la Universidad de Gotinga desde 1895 hasta 1930, edad en la que se jubiló.

El trabajo de Hilbert en el campo de las Matemáticas es muy amplio y de gran impacto. Se dedicó a la Geometría, el Análisis, el Álgebra, la Lógica... y hasta la Física. Actualmente es reconocido como uno de los matemáticos más influyentes del siglo XIX y principios del XX. Durante los primeros años la Geometría fue su gran pasión. Con su obra Fundamentos de Geometría, publicada en 1899, sistematiza, con rigor lógico formal, el saber geométrico anterior, axiomatiza la Geometría y abre nuevos caminos en la fundamentación de las Matemáticas.

Es muy famosa la conferencia que dio en el II Congreso Internacional de Matemáticas de París en 1900, en la que proponía una lista de 23 problemas que estaban sin resolver (algunos todavía lo están). Se reconoce que ésta es la recopilación de problemas abiertos más importante y de profundo impacto producida nunca por un único matemático. Entre los problemas propuestos se encuentra la famosísima Hipótesis de Riemann.

El año 1920 propuso de forma explícita un proyecto de investigación que acabó siendo conocido como programa de Hilbert. Frente a los problemas existentes en los fundamentos de la Matemática a principios del siglo XX, el programa de Hilbert tenía como finalidad dar una descripción axiomática completa de las Matemáticas, a partir de la cual cualquier proposición matemática pudiera ser  demostrada o refutada, mediante la aplicación de la lógica.

Hilbert y su universidad fueron durante muchos años referentes obligados en el mundo de la investigación matemática, por sus aulas desfilaron grandes personajes del mundo de la Ciencia. Con la subida al poder de los nazis Hilbert sufrió mucho y vio como eran expulsados y perseguidos la mayoría de miembros sobresalientes de su universidad. Esto supuso un duro golpe tanto  para la Universidad como para el propio Hilbert.

En su tumba se puede leer su epitafio: Debemos saber, sabremos. Irónicamente, el día antes de que Hilbert pronunciase esta frase, el matemático checo K. Gödel presentaba su tesis, que contenía el famoso Teorema de incompletitud, que se puede resumir en la siguiente frase: hay cosas que sabemos que son ciertas, pero que no podemos probar.

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La curva de Hilbert: esta curva, que puede describirse mediante un proceso iterativo, tiene la curiosa propiedad de ser una curva continua que pasa por todos los puntos del cuadrado unidad.