A D. Pietro le gustaba mostrar el talento de sus hijos en las reuniones que organizaba en sus salones. Muy pronto los sabios y eruditos y los intelectuales locales, empezaron a asistir al salón de los Agnesi para oír las disertaciones de María sobre temas filosóficos, científicos y matemáticos. A la edad de nueve años María estuvo durante una hora, ante una asamblea culta hablando en latín sobre el derecho de la mujer a estudiar ciencias y sobre cómo las artes liberales no eran contrarias al sexo femenino. María podía disertar y discutir sobre muchos temas y en diferentes lenguas. En los intermedios, una de sus hermanas pequeñas, María Teresa, que componía música, (compuso dos óperas), interpretaba con el arpa. Un viajero francés, De Bosses, describió así una de esas sesiones que se celebró el 16 de julio de 1739:

"En la habitación había unas treinta personas de todos los países de Europa, colocados en círculo, y María Agnesi, sola, con su hermana pequeña, sentada en un sofá. Es una joven de unos veinte años, ni fea ni bonita, con maneras sencillas, dulces y afables... El conde Belloni ... hizo una hermosa arenga en latín a la dama, con la formalidad de una declamación universitaria. Ella contestó con presteza y habilidad en el mismo idioma; luego discutieron, todavía en el mismo idioma, sobre los orígenes de las fuentes y sobre las causas del flujo y reflujo que en algunas de ellas se observa, similar a las mareas del mar. Habló como un ángel sobre este tema; yo nunca lo había oído tratar de una manera que me produjera mayor satisfacción. Luego el conde Belloni quiso que yo discutiera con ella sobre cualquier otro tema elegido por mi, con tal que estuviera relacionado con la Matemática o la Filosofía Natural ... y discutimos sobre la propagación de la luz y los colores del prisma. Habló sobre la filosofía de Newton y es maravilloso ver a una persona de su edad conversando sobre temas tan abstractos. Pero todavía estoy más asombrado de sus conocimientos, y quizás más sorprendido de oírla hablar en latín con tanto rigor, naturalidad y precisión. Loppin conversó luego con ella sobre los cuerpos transparentes, y sobre las curvas geométricas tema, este último, del que no entendí una palabra... Después la conversación se hizo general, hablándole cada uno en su propio idioma, y contestando ella en ese mismo idioma: pues su conocimiento de las lenguas es prodigioso. Luego me dijo que lamentaba que la conversación en esa visita hubiera adoptado la forma de la defensa de una tesis, y que a ella no le agradaba hablar en público sobre esos temas, en los que, por cada persona que se divertía, veinte se aburrían". [1, 7].
A los 17 años criticó, de forma pertinente, el tratado sobre las cónicas (Traite analytique des section coniques) de Guillaume François de l’Hôpital, trabajo que nunca fue publicado pero que circuló ampliamente en forma privada.

Se comentaba de ella que tenía una concentración extraordinaria, así como diversas anécdotas como ésta: Parece ser que María era sonámbula, y en ocasiones, después de trabajar intensamente, exhausta, se iba a dormir dejando un problema sin resolver sobre el escritorio. A la mañana siguiente, al despertar, veía que lo había resuelto mientras dormía. Había escrito la solución completa y había vuelto a la cama.
María nunca se casó. En 1739, a los 21 años, quiso entrar en un convento. Ante la oposición de su padre, no lo hizo, pero rechazó toda vida pública, llevando una existencia retirada y piadosa. A instancias de su padre decidió quedarse en casa y consagrarse a las Matemáticas. El álgebra y la geometría, declaraba, son las únicas partes del pensamiento donde reina la paz. Concentró sus esfuerzos en estudiar libros religiosos y de Matemáticas.

Se considera a María la primera profesora de universidad [1, 4, 5, 8, 9] ya que en 1748 se encargó de los cursos de su padre en la universidad y dos años más tarde, en otoño de 1750, después de publicar su obra de las Instituciones analíticas, el Papa le dio el nombramiento para ocupar la cátedra de matemáticas superiores y filosofía natural de la Universidad de Bolonia. (Bolonia pertenecía en esa época a los Estados Pontificios). El Papa escribió a Agnesi el 2 de septiembre de 1750: “En tiempos pasados Bolonia ha tenido en puestos públicos a personas de vuestro sexo. Nos parece adecuado continuar con esa honorable tradición”. "Hemos decidido que se le adjudique la bien conocida cátedra de matemáticas...". Otros autores disienten, diciendo que su padre no era profesor de Universidad sino comerciante de sedas [7], y que, aunque ella obtuvo dicho nombramiento honorífico, nunca enseñó en la universidad [7, 3]. Dicen que es posible que Agnesi ni aceptara, ni rechazara este ofrecimiento [7] pues cuando "en octubre recibió el decreto papal confirmando su nombramiento, ya llevaba una vida muy devota y retirada. Aunque su nombre permaneció en el registro de la universidad durante cuarenta y cinco años, nunca fue a Bolonia" [7], y de esta forma se explica la confusión que aparece en muchos informes sobre la vida de Agnesi y la cátedra de matemática.
Agnesi fue presentada al director de la Academia de Bolonia y a otros tres profesores, siendo nombrada miembro de la Academia de Ciencias de Bolonia.

A la muerte de su padre, cuando tenía 34 años, renunció a las Matemáticas, y consagró sus esfuerzos a la Teología, a socorrer a pobres e indigentes y a educar a sus hermanos y hermanas. Dedicó por completo su vida a hacer obras de caridad viviendo en total pobreza, ya que dejó toda su fortuna a los pobres. Dirigió durante los últimos 28 años de su vida el hospicio de Trivulzio. Cuando en 1762 le pidieron que reseñara un interesante nuevo trabajo del entonces joven matemático francés Lagrange sobre el cálculo de variaciones, contestó que tales asuntos ya no ocupaban su atención. Murió el 9 de enero de 1799.