Tras rechazar un puesto de profesor en la universidad de Altdorf comenzó a viajar y a buscar una posición en la carrera jurídica y política, que en 1668 le ofrecerá el ministro de Maguncia, Christian von Boineburg. Gracias a él se trasladará a París, en principio con una misión diplomática, pero de hecho la etapa que pasó en esa ciudad fue una de las más fructíferas de su carrera como matemático y de su formación intelectual en general. En París estuvo casi cuatro años y la muerte de Boineburg en 1673 supuso un golpe para su situación económica, lo que le obligó a regresar a Hannover.

En París conoció los manuscritos de Descartes, Roberval o Pascal, también trabó relación con Huygens, que le introdujo en el mundo de las matemáticas que entonces estaban de moda entre los grandes de la época. De ese modo descubrió su cálculo de las diferencias, la cuadratura aritmética, se inició en el cálculo de probabilidades y se relacionó con cuanto personaje de calidad se puso a su alcance. Construyó su propia Máquina Aritmética que, a diferencia de la de Pascal, no sólo sumaba y restaba sino que dividía, multiplicaba e incluso extraía raíces cuadradas.

Intentó por todos los medios que le admitieran como miembro de la Academia de Ciencias francesa, pero al no ser católico se encontró con muchos impedimentos. En esta etapa entabla también relaciones con los científicos ingleses y fue admitido como miembro de la Royal Society.

Todos sus esfuerzos para permanecer en París fueron en vano y se vio obligado a aceptar un empleo como bibliotecario de la Casa de Hannover, con el encargo de escribir asimismo la historia de la familia.

A partir de 1700 su situación económica y social mejora bastante pues es nombrado presidente de la Academia de Ciencias de Brandemburgo, puesto subvencionado con 600 táleros al año, a la vez que veía hacerse realidad uno de sus sueños, la constitución en todos los países de sociedades científicas que pudieran llevar a cabo conjuntamente grandes proyectos, para los que él mismo aportaba un buen número de sugerencias: Característica Universal, Lengua Racional, experimentos químicos y médicos, inventos técnicos, etc. Además en esos años llega a ser consejero del Emperador de Austria y del Zar de Rusia. De hecho a partir de entonces su situación económica siguió siendo desahogada hasta su muerte.

Su forma de trabajar era también muy peculiar: leía muchísimo y sobre todo escribía sin parar; de hecho, pensaba escribiendo y aunque sus publicaciones son escasas, el volumen de manuscritos que dejó a su muerte es ingente y su publicación está en la actualidad muy lejos de completarse, a pesar de los esfuerzos conjuntos de innumerables especialistas.

No obstante, su relación privilegiada con la casa de Hannover se rompe en 1705 con la muerte de su protectora la princesa Sofía Carlota y las intrigas de la corte comienzan a jugar en su contra de forma que sus relaciones internacionales, su polémica con los discípulos ingleses de Newton y sus viajes fuera de Hannover van minando su posición y cuando el duque Jorge es nombrado en 1714 rey de Inglaterra, lejos de llevarle con él como uno de los hombres más prestigiosos de Europa, le ordena permanecer en Hannover y continuar escribiendo la historia de la familia. En 1716 su salud empeora rápidamente muriendo el 13 de noviembre.

Tras su muerte la injusticia cometida con él por la corte de Hannover continuó, pues guardaron sus escritos en los Archivos, impidiendo la difusión de sus ideas durante casi todo el siglo XVIII. A los cincuenta años de su muerte se levantó el veto y se comenzaron a publicar sus escritos y su correspondencia, con enormes dificultades debido a la gran variedad de los temas, su profunda interrelación y su enorme volumen.